Biološka zdravila v klinični praksi

Biološka zdravila v klinični praksi
Biološka zdravila v klinični praksi
  21.02.2014  |  07:00
Čas branja: 4 min
Odpiramo štiri velika vprašanja, ki jih prinaša večji razmah podobnih bioloških zdravil na trgu.

Evropska agencija za zdravila (EMA) za zdravila z obrnjenim črnim trikotnikom zahteva dodatno spremljanje, ki naj bi stimuliralo poročanje o neželenih učinkih. Mednje sodijo vsi novi PBZ.

Večino sodobnih podobnih bioloških zdravil pomenijo monoklonska protitelesa na področju onkologije, zdravljenja avtoimunskih bolezni in preobčutljivostnih reakcij, kakor tudi rastni faktorji, epoetini in humane granulocitne kolonije stimulirajoči faktorji (G-CSF). Zaradi svoje kompleksne zgradbe in metod proizvodnje v nasprotju s klasičnimi generiki ne veljajo za terapevtsko enakovredna in zamenljiva z referenčnim zdravilom. Prva podobna biološka zdravila (PBZ) so se na trgu pojavila po poteku patentov med letoma 2006 in 2009, septembra lani pa sta dovoljenje za promet pridobili tudi prvi podobni biološki zdravili z monoklonskim protitelesom, in sicer infliksimabom, pravi klinični farmacevt Tomi Laptoš iz Lekarne Univerzitetnega kliničnega centra Ljubljana. »V prihodnjih letih lahko zaradi poteka patentne zaščite pričakujemo večje število podobnih bioloških zdravil z monoklonskimi protitelesi, saj jih je bilo leta 2012 v vseh kliničnih raziskavah kar 73, od tega devet v tretji fazi,« pravi Laptoš. Tudi vprašanj, povezanih z njimi, je med zdravniki in farmacevti vse več. Zbrali smo nekaj glavnih vprašanj o podobnih bioloških zdravilih in poskušali nanje odgovoriti.

bioloskazdravilamd.1392986465.jpg.o.600px.jpg

predpisovanjemd.1392986521.jpg.o.240px.jpg

1. Predpisovanje in zamenljivost

Ali lahko zdravnik referenčno biološko zdravilo brez tveganj nadomesti s podobnim biološkim zdravilom?

Vsa biološka in podobna biološka zdravila imajo mednarodno nelastniško ime po učinkovini (INN), pa tudi tržno ime. Klasična generična zdravila imajo isto nelastniško ime kot inovativna zdravila, saj so natančne kopije inovativnih. V nekaterih državah zdravniki morajo - ali pa je to zaželeno - predpisovati zdravila po INN. V takih primerih lahko, če imata dve biološki zdravili enak INN, veljata za identični in torej zamenljivi, čeprav kot v primeru podobnih bioloških zdravil in referenčnih bioloških zdravil morda ni znanstvenih dokazov za takšno zamenljivost, pravijo pri Mednarodnem forumu znanstvenoraziskovalnih farmacevtskih družb (MFFD). Generično nadomeščanje je pogosto povezano s povračili; nekatere sheme zdravstvenega zavarovanja na primer bolniku krijejo le stroške generične različice zdravila, menijo. Tako mora bolnik, ki ne želi generične različice in hoče originalno zdravilo, razliko doplačati. Številne države, denimo Francija, Italija, Španija, Velika Britanija, Nizozemska, Nemčija in Švedska, so bodisi uvedle zakonske ukrepe, ki prepovedujejo avtomatsko nadomeščanje biotehnoloških zdravil, bodisi so dale regulatorna priporočila o uporabi bioloških zdravil, pravijo pri Forumu.

kompleksnosttveganjemd.1392986495.jpg.o.240px.jpg

2. Kompleksnost in tveganja

Kakšen vpliv ima kompleksnost podobnih bioloških zdravil na učinkovitost, varnost in morebitna tveganja za bolnika?

V nasprotju z malimi sinteznimi molekulami, kjer je končni produkt definiran in se ga da ovrednotiti s fizikalno-kemijskimi analiznimi metodami, je pri PBZ končni produkt predvsem posledica proizvodnega procesa. Sam gen za protein je sicer poznan, vendar je odločitev proizvajalca PBZ, kakšen sistem bo uporabil za prenos v celice, ki bodo protein proizvajale, katere celice to bodo, kakšni bodo pogoji proizvodnje in tudi čiščenja proteina, razlaga Laptoš. Ker so vsaj monoklonska protitelesa velike, pogosto glikozilirane molekule (to so posttranslacijske spremembe, denimo pripenjanje sladkorjev na polipeptidno verigo), je tudi zaradi kompleksnosti analiznih metod težko trditi, da sta končna izdelka referenčnega in podobnega biološkega zdravila enako izražena proteina.

Najprej »naivnim« bolnikom

Biološko »naivni« bolniki, torej tisti, ki določenega biološkega zdravila še niso prejemali, ne bodo težava. Težava bodo tisti bolniki, ki so že prejemali denimo referenčno biološko zdravilo in bi jim to zdravilo nadomestili s podobnim biološkim zdravilom, pravi sogovornik. Ker lahko protein v svoji predvsem terciarni strukturi izkazuje drugačne lastnosti kot posledico zvitja in denimo glikozilacije, lahko bolnikov imunski sistem na podobno biološko zdravilo reagira drugače kot na referenčno zdravilo. To vpliva tako na varnost kot učinkovitost. Laptoš tako z zanimanjem čaka, kako se bo v praksi izkazalo podobno biološko zdravilo z infliksimabom, ki je himerno človeško-glodalsko (mišje) monoklonsko protitelo. Ker himerna protitelesa v nasprotju s humanimi vsebujejo dele, kjer je genski zapis mišji, je drugačen tudi odziv bolnikovega imunskega sistema. Laptoš zato svetuje, naj se v začetni fazi, ko še nimamo podatkov o varnosti, podobno biološko zdravilo uvaja biološko »naivnim« bolnikom za indikacije, kjer je proizvajalec izvedel klinične študije, torej dokazal učinkovitost.

3. Ekstrapolacija indikacij

ekstrapolacijamd.1392986481.jpg.n.500px.jpg

Kakšna so pravila za ekstrapolacijo indikacij pri PBZ?

PBZ mora imeti poleg analitično dokazane podobnosti tudi primerjalno študijo učinkovitosti za vsaj eno indikacijo, pravi Laptoš. Kot je Laptoš zapisal v svojem strokovnem članku, je populacija bolnikov za podobno biološko zdravilo v nasprotju z inovativnim zdravilom definirana, homogena, saj se pričakuje, da je občutljiva za proučevano zdravilo. Pogosto pa je ob odobritvi dovoljenja za promet v klinične študije vključeno tudi manjše število bolnikov. Tako je bilo denimo po javno dostopnih podatkih za referenčno in podobno biološko zdravilo z infliksimabom za indikacijo revmatoidnega artritisa pri prvem v klinično študijo vključenih 1.400, pri drugem pa približno 600 bolnikov, pravi Laptoš. Razlike se pojavijo tudi v zasnovah študij, saj mora proizvajalec inovativnega zdravila dokazati superiornost v primerjavi s standardom zdravljenja oziroma že uveljavljeno terapijo, medtem ko se za podobno biološko zdravilo navadno zahteva ekvivalenca z referenčnim zdravilom. Prav tako je ob ustrezni podpori z dokazi možna ekstrapolacija indikacij pri PBZ, kar pa za referenčno zdravilo ne velja. Ni pa nujno, da imajo vsi PBZ vse indikacije referenčnega zdravila (to je vidno denimo pri prvi generaciji, to je epoetinih, kolonije stimulirajočih faktorjih), vendar je vsaj pri infliksimabu, kjer se dojema enak mehanizem delovanja (moduliranje TNF), PBZ dobil vse indikacije, še pove sogovornik.

nezazeleniulinkimd.1392986508.jpg.o.240px.jpg

4. Neželeni učinki

Se zaradi poimenovanja pri podobnih bioloških zdravilih lahko zgodi, da se ne bo vedelo, za katero zdravilo gre, če pride do neželenega učinka?

Evropska agencija za zdravila (EMA) za zdravila z obrnjenim črnim trikotnikom zahteva dodatno spremljanje, ki naj bi stimuliralo poročanje o neželenih učinkih. Mednje sodijo vsi novi PBZ, pravi Tomi Laptoš. Navodila za izpolnjevanje obrazca o neželenem učinku zdravila jasno velevajo, da je za spremljanje varnosti pomembno zagotoviti sledljivost zdravila v poročilih, da se tako lahko prepozna vsako biološko zdravilo. Javna agencija za zdravila in medicinske pripomočke (JAZMP) zato prosi, da se ob prijavljanju neželenega učinka biološkega zdravila poleg imena zdravila vpiše tudi številka serije. Tako ni mogoče, da ne bi vedeli, za katero zdravilo gre, razen če gre za nepopolno oziroma napačno izpolnjeno prijavo, razloži Laptoš.

Preberite tudi:

21.02.2014

Napišite svoj komentar

Da boste lahko napisali komentar, se morate prijaviti.
Klinična praksa
Klinična praksa Učinek zdravljenja vztraja že devet let po zadnjem odmerku

Pri sodobnem zdravljenju MS je treba vztrajati pri zgodnjem diagnosticiranju in takojšnjem oziroma zgodnjem zdravljenju z...

Klinična praksa
Klinična praksa Jaz sem tista, ki vodi, ne bolezen

»Zelo pomembno je, s kakšnimi ljudmi se obdaš. Zaradi bolezni se nikakor ne smeš osamiti ali odreči družinskemu življenju, saj ti...

Medicina in družba
Medicina in družba MS pri ženskah

Multipla skleroza (MS) prizadene ženske v rodni dobi, zato ženske z MS pomenijo posebno skupino. O morebitnem načrtovanju družine in...

Klinična praksa
Klinična praksa Zdravilišče enkrat na leto ne more nadomestiti učinkov redne vadbe

Bistvo rehabilitacije človeka z multiplo sklerozo je odvisno od njegovega stanja in prizadetosti. Zgolj obnovitvena rehabilitacija v...

Klinična praksa
Klinična praksa Zdravje ni zgolj odsotnost bolezni ali invalidnosti, ampak tudi duhovna in socialna blaginja

Na področju obravnave bolnikov z MS prevečkrat pozabimo, da zdravje ne pomeni le odsotnosti bolezni ali invalidnosti, ampak telesno,...

Klinična praksa
Klinična praksa Življenje s strahom in negotovostjo

Bolniki se s psihološkim bremenom, ki ga prinašata diagnoza in bolezen, različno spoprijemajo ter se nanje čustveno odzivajo. Pomembno...

Klinična praksa
Klinična praksa POGOVOR: Za vsakega bolnika je treba najti najboljšo pot

Nevrolog prof. dr. Tjalf Ziemssen je neomajen zagovornik zdravljenja MS po načelu »zgodaj in z najučinkovitejšimi zdravili«, da bi...