Nove terapevtske možnosti za bolnike z intersticijsko pljučno fibrozo

Nove terapevtske možnosti za bolnike z intersticijsko pljučno fibrozo
Nove terapevtske možnosti za bolnike z intersticijsko pljučno fibrozo
  28.02.2016  |  22:00
Čas branja: 4 min
Zadnja spoznanja o poteku idiopatske pljučne fibroze so v zadnjih letih prinesla preboj v obravnavi bolnikov. Dve povsem različni molekuli sta pomembno izboljšali prognozo bolnikov s to redko progresivno boleznijo.

Čeprav vzroka za idiopatsko pljučno fibrozo (IPF) ne poznamo, gre v patogenezi te dokaj redke bolezni za pretirano nalaganje kolagena v pljučni intersticij, kar naj bi se zgodilo zaradi motenj v procesih obnove alveolarnih epitelnih celic.

Danes je jasno, da je v ospredju bolezenskega poteka intersticijska akumulacija vezivnega tkiva in da je vnetje sekundarnega pomena, ta patofiziološki model pa podpira tudi klinična slika. Bolezen se namreč pojavi nenadoma, poteka progresivno in se ne odziva na imunosupresivno zdravljenje.

pljucna-fibroza-ss.1456575189.jpg.o.480px.jpg
Danes je jasno, da je v ospredju bolezenskega poteka intersticijska akumulacija vezivnega tkiva in da je vnetje sekundarnega pomena, ta patofiziološki model pa podpira tudi klinična slika. Foto: Shutterstock

Novi patofiziološki model prinesel izboljšanje terapevtskih možnosti

V preteklosti so bolnike z IPF obravnavali s številnimi učinkovinami, ki so jih večinoma izbrali na podlagi zmotne predpostavke, da gre za vnetno bolezen. Preizkušali so tako interferon gama-1beta, bosentan, ambrisentan kot tudi antikoagulante, a nobena izmed omenjenih učinkovin ni več v uporabi. Skoraj hkraten prihod pirfenidona in nintedaniba na trg zato razumejo kot nekakšen preboj v zdravljenju IPF, še posebej, ker zadnje klinične raziskave niso potrdile učinkovitosti N-acetilcisteina (NAC) oziroma se je njegova kombinacija s prednizonom in azatioprinom izkazala celo za škodljivo.

Zaradi zanimivega in hkrati zelo različnega razvoja omenjenih treh učinkovin povzemamo pregled kliničnega raziskovalnega programa pirfenidona, nintedaniba in NAC, kot sta ga v preglednem prispevku, v publikaciji European Clinical Respiratory Journal, opisali finski avtorici.

Omenjene učinkovine je od trenutka odkritja do uvajanja v klinično prakso spremljala povsem različna časovna dinamika. NAC so odkrili že leta 1963, vendar so, kljub številnim predkliničnim podatkom o njegovem protifibrotičnem delovanju, dokazi, ki podpirajo njegovo klinično učinkovitost pri bolnikih z IPF, pomanjkljivi. Zgodba o molekuli nintedaniba je drugačna, saj so jo pravzaprav odkrili ob izvajanju obsežnega presejanja učinkovin, ki naj bi ciljale od ciklina odvisne kinaze (CKD4). Pozneje so nintedanib, v razvojnih laboratorijih družbe Boehringer Ingelheim poimenovan tudi BIBF 1120, razvijali kot trojni angiokinazni zaviralec.

Pirfenidon zmanjšal umrljivost bolnikov z IPF

V prvih predkliničnih raziskavah, v devetdesetih letih prejšnjega stoletja, so ugotovili, da pirfenidon v tkivu hrčkov z inducirano pljučno fibrozo zmanjša kopičenje hidroksiprolina, prokolagena I in II, vnetnih celic in transformirajočega rastnega faktorja beta (TGF-beta) v tkivu pljuč. Podobno so pozneje ugotavljali tudi v »in vitro« raziskavah, opravljenih na človeških pljučnih fibroblastih, kmalu pa so obetajoče rezultate potrdile tudi klinične raziskave: najprej v okviru randomiziranih raziskav na Japonskem. Prav japonska regulatorna agencija je pirfenidon kot novo možnost za obravnavo bolnikov z IPF odobrila prva, medtem ko je Evropska agencija za zdravila (EMA) zdravilo odobrila spomladi 2011, na podlagi podatkov o 30-odstotnem zmanjšanju upada FVC (forced vital capacity), ki so ga ugotovili v raziskavah CAPACITY.

Ameriška agencija za hrano in zdravila (FDA) je pirfenidon odobrila precej pozneje, šele leta 2014, po predložitvi rezultatov klinične raziskave ASCEND, kjer jim je uspelo potrditi učinkovito zaščito funkcije vitalne kapacitete (FVC), skupna analiza raziskav CAPACITY in ASCEND pa je pokazala statistično pomembno zmanjšanje umljivosti s pirfenidonom zdravljenjih bolnikov.

Nintedanib ščiti pljučno funkcijo bolnikov z IPF

Po odkritju specifičnega profila molekule, ki zavira tirozin kinaze treh receptorjev angiogeneze, so nintedanib kot zaviralec ustvarjanja novih žil preizkušali pri različnih oblikah raka. Vzporedno so raziskovalci ugotovili, da nintedanib zmanjša tudi izraznost profibroznih genov in nalaganje kolagena v pljučih testnih živalih in v kulturi človeških fibroblastov. Sledile so klinične raziskave, v okviru katerih je nintedanib zavrl poslabšanje vitalne kapacitete bolnikov z intersticijsko pljučno fibrozo, do odobritve pa so privedli rezultati kliničnih raziskav INPULSIS I in II, v katerih je zdravilo statistično pomembno zavrlo upad pljučne funkcije.

Kot kaže, je inhibicija treh različnih receptorjev angiogeneze (FGFR, PDGFR in VEGFR) pomembna tudi v patogenezi pljučne fibroze, nintedanib pa je poleg zdravljenja bolnikov z IPF v državah EU zdaj na voljo še za zdravljenje bolnikov z nedrobnoceličnim rakom na pljučih.

Klinične raziskave z N-acetilcisteinom (NAC) niso potrdile pričakovanj

Mukolitični učinek N-acetilcisteina so odkrili že leta 1963, učinkovino pa so najprej uporabljali pri bolnikih s cistično fibrozo. Nekaj desetletij pozneje so pri testnih podganah z inducirano intersticijsko fibrozo pljuč ugotovili, da NAC zavira tudi nalaganje kolagena v tkivo pljuč, pri bolnikih s fibrozo pljuč in sarkoidozo pa je NAC zvišal raven glutationa v bronhoalveolarnem izpirku. Kljub številnim predkliničnim dokazom o protifibrotičnem učinku NAC pa klinični program z N-acetilcisteinom ni bil uspešen. Prvi klinični podatki izhajajo iz raziskave IFIGENIA, kjer se je trojna kombinacija učinkovin (prednizon, azatioprin, NAC) pokazala kot učinkovitejša od dotedanjega standardnega dvojčka (prednizon, azatioprin).

Že vmesna analiza poznejše raziskave, poimenovane PANTHER-IPF, ki je imela tudi placebo »roko«, je odkrila, da je omenjena trojna kombinacija zdravil celo povečala umrljivost bolnikov v primerjavi s placebo skupino. Raziskavo so bili prisiljeni predčasno končati iz etičnih razlogov, trenutni rezultati pa ne ponujajo razlogov za klinično uporabo NAC pri bolnikih z idiopatsko fibrozo pljuč.

Kot navajata avtorici prispevka (European Clinical Respiratory Jour­nal), je rezultate obeh pozitivnih randomiziranih raziskav, torej ASCEND in INPULSIS, težko primerjati med seboj. Čeprav sta bila raziskovalna protokola v določenih točkah primerljiva (enak primarni končni cilj in čas spremljanja bolnikov), številne razlike primerjavo rezultatov obeh testiranih učinkovin, torej nintedaniba in pirfenidona, otežujejo. Raziskavi se pomembno razlikujeta že v vključitvenih merilih, saj v ASCEND niso vključili kadilcev in bolnikov s hudim emfizemom, kar ni bil izključitveni kriterij v raziskavi INPULSIS.

Pirfenidon

1976 - Odkritje piridonskega analoga, pirfenidona (Gadecar s sod.)

1994 - Odkritje protifibrotičnih lastnosti pri modelih testnih glodalcev (Margolin s sod., Lyer s sod., Kehrer in Margolin)

2005 - Prekinitev prve randomizirane klinične raziskave s pirfenidonom (Nagal s sod.)

2011 - Raziskave CAPACITY (Noble s sod.) pokažejo učinek na zmanjšanje vitalne funkcije (FCV)

2011 - EMEA odobri pirfenidon v EU za zaščito pred napredovanjem IPF

2014 - Združeni rezultati raziskav CAPACITY in ASCEND (King s sod.) pokažejo izboljšanje preživetja

Nintedanib

2006-7 - Derivat indolina, BI1120, pokaže učinek na levkemijski celični liniji (Kulimova s sod.)

- Molekula BI1000 zmanjša eksperimentalno fibrozo, povzročeno z bleomicinom (Chaudhary s sod.)

2010 - Raziskava druge faze (TOMORROW) pokaže učinek na upadanje vitalne funkcije - FCV (Richeldi s sod.)

2014 - Nintedanib pokaže protifib­rotične lastnosti pri testnih miših (Wollin s sod.)

2014 - Raziskavi tretje faze (INPULSIS-1 in -2) pokažeta učinek na upadanje vitalne funkcije - FCV (Richeldi s sod.)

N-acetilcistein (NAC)

1963 - Odkritje mukolitičnega učinka NAC (Reas)

1991 - Protifibrotični učinek, ugotovljen na bleomicinskih testnih modelih (Shahzeidi s sod.)

2005 - IFIGENIA pokaže pozitivne učinke na upadanje vitalne funkcije - FCV (Demedts s sod.)

2011 - PANTHER: opozorilo zaradi povečane umrljivosti v raziskovalni roki s tremi učinkovinami (Izumi s sod.)

2014 - PANTHER ne pokaže terapevt­ske prednosti NAC pred placebom (IPF network)

Viri:

- Myllärniemi M. s sod. Pharmacological treatment of idiopathic pulmonary fibrosis preclinical and clinical studies of pirfenidone, nintedanib, and N-acetylcysteine. Eur Clin Respir J., 2015.

- Lehtonen S. T. s sod. Pirfenidone and nintedanib modulate properties of fibroblasts and myofibroblasts in idiopathic pulmonary fibrosis. Respir Res., 2016.

Napišite svoj komentar

Da boste lahko napisali komentar, se morate prijaviti.
Klinična praksa
Klinična praksa Življenje s strahom in negotovostjo

Bolniki se s psihološkim bremenom, ki ga prinašata diagnoza in bolezen, različno spoprijemajo ter se nanje čustveno odzivajo. Pomembno...

Medicina in družba
Medicina in družba MS pri ženskah

Multipla skleroza (MS) prizadene ženske v rodni dobi, zato ženske z MS pomenijo posebno skupino. O morebitnem načrtovanju družine in...

Klinična praksa
Klinična praksa Zdravilišče enkrat na leto ne more nadomestiti učinkov redne vadbe

Bistvo rehabilitacije človeka z multiplo sklerozo je odvisno od njegovega stanja in prizadetosti. Zgolj obnovitvena rehabilitacija v...

Klinična praksa
Klinična praksa Učinek zdravljenja vztraja že devet let po zadnjem odmerku

Pri sodobnem zdravljenju MS je treba vztrajati pri zgodnjem diagnosticiranju in takojšnjem oziroma zgodnjem zdravljenju z...

Klinična praksa
Klinična praksa Jaz sem tista, ki vodi, ne bolezen

»Zelo pomembno je, s kakšnimi ljudmi se obdaš. Zaradi bolezni se nikakor ne smeš osamiti ali odreči družinskemu življenju, saj ti...

Klinična praksa
Klinična praksa MS sestra: temelj zaupanja in razumevanja bolezni

»Bolniki si želijo pogostega komuniciranja z medicinsko sestro, specializirano za multiplo sklerozo, ker na tem temelji njihovo zaupanje,...

Klinična praksa
Klinična praksa »Ti je zdravnica danes popravila nogo?«

Vprašanje v naslovu Igorjev mlajši sin vsakokrat z brezmejnim otroškim optimizmom postavi očetu, ko se ta vrne s pregleda pri...

Klinična praksa
Klinična praksa POGOVOR: Za vsakega bolnika je treba najti najboljšo pot

Nevrolog prof. dr. Tjalf Ziemssen je neomajen zagovornik zdravljenja MS po načelu »zgodaj in z najučinkovitejšimi zdravili«, da bi...