Novosti v zdravljenju in raziskovanju multiple skleroze

Novosti v zdravljenju in raziskovanju multiple skleroze
Novosti v zdravljenju in raziskovanju multiple skleroze
  28.11.2017  |  22:00
Čas branja: 7 min
Prav v francoski prestolnici, kjer je leta 1868 v bolnišnici Salpêtrière eden izmed ustanoviteljev sodobne nevrologije Jean Martin Charcot na predavanju predstavil svoja spoznanja o bolezni in jo označil za »sclérose en plaques«, je bilo več kot deset tisoč udeležencev konec oktobra 2017 na ECTRIMS priča nadaljnjemu napredku v razumevanju in obvladovanju multiple skleroze (MS).

Številne nove informacije in rezultate sedmega skupnega srečanja evropskega in ameriškega združenja za zdravljenje in raziskave MS (ECTRIMS-ACTRIMS) je težko strniti v en prispevek. Zanimiv strokovni program je potekal vse dni od jutra do večera in mu je bilo v celoti težko slediti. Povzemamo najpomembnejše novosti o MS s prelomnega srečanja ECTRIMS 2017.

1. V posodobljenih McDonaldovih merilih pridobiva likvorska diagnostika.

Žarometi so bili uprti predvsem v predstavitev temeljev za posodobljena diagnostična merila za MS. S ciljem, da se ohrani razmerje med specifičnostjo in senzitivnostjo dosedanjih meril iz leta 2010, je v zadnjem letu skupina strokovnjakov preverila napredek in pripravila priporočila za posodobljena McDonaldova merila, ki bodo objavljena še letos. Glavna novost je, da bo z novimi merili diagnostično vrednost znova pridobila likvorska diagnostika. Kaže, da so pozitivni oligoklonalni trakovi ob prvem kliničnem dogodku, značilnem za MS (klinično izoliran sindrom – CIS), in pri znakih razsoja v prostoru na MR možganov dovolj zanesljiv napovednik prehoda v MS. Novost je prav tako, da k razsoju v prostoru prištevamo tudi asimptomatske lezije vidnega živca. Tako bo mogoče diagnozo MS postaviti še bolj zgodaj kot po merilih iz leta 2010, kar bo lahko pripomoglo k zgodnejšemu in učinkovitejšemu zdravljenju.

2. Indukcijska vs. eskalacijska metoda zdravljenja in primer kladribina.

Čeprav je bilo znova veliko poudarka na konceptu indukcijskega in eskalacijskega zdravljenja, rezultati iz mednarodnega registra MS Base kažejo, da zgodnje agresivno, tako imenovano indukcijsko zdravljenje ni učinkovitejše od eskalacijske metode. Zadnja je pogosteje uporabljena, zahteva pa redno spremljanje bolnika, oceno klinične in radiološke aktivnosti bolezni ter stopnjevanje zdravljenja v primeru neučinkovitosti. Koncept indukcijskega zdravljenja pa se znova obuja s prihodom kladribina med zdravila proti recidivno-remitentni (RR) MS.

Kladribin je Evropska agencija za zdravila (EMA) konec avgusta letos odobrila za zdravljenje RR MS. Gre za novo zdravilo, čeprav je sama učinkovina znana že dalj časa, saj je bila uporab­ljena za zdravljenje določenih vrst levkemije. Raziskave pri RR MS so bile zastavljene že pred več kot desetletjem in EMA je kladribin leta 2010 zaradi pomanjkanja podatkov o dolgoročni varnosti sprva zavrnila. Šele podaljšane raziskave in spremljanje so pokazali, da pri zdravljenih poleg dolgotrajnega vztrajanja učinkovitosti ni povečanega tveganja za neželene učinke in novih varnostnih opozoril. Glede na mehanizem delovanja gre sicer za citostatik, čeprav deluje ciljano na limfocite in imunski sistem. Uvršča se med selektivna imunorekonstitucijska zdravila. Prav zaradi možnosti trajne supresije limfocitov B in T ter režima odmerjanja (kumulativni odmerek glede na telesno težo, zdravljenje v dveh ciklih) se kljub zelo dobri učinkovitosti za zdaj razvršča med zdravila za odrasle z zelo aktivno RR MS, zdravljenje pa naj bi potekalo pod nadzorom nevrologa z izkušnjami pri zdravljenju MS.

3. Nova priporočila: imunomodulatorna zdravila naj se predpisujejo v usposobljenih centrih.

Priporočilo za zdravljenje s kladribinom pod nadzorom izkušenega nevrologa je tudi v skladu s tokrat predstavljenimi skupnimi priporočili evropskega združenja nevrologov (EAN-ECTRIMS) o zdravljenju MS, kjer naj bi celoten spekter imunomodulatornih zdravil predpisovali le v centrih, usposobljenih za ustrezno spremljanje in vodenje bolnikov z MS. Evropske smernice o zdravljenju MS so precej konservativne, raven dokazov za priporočila pa je različna, podprta bodisi z dokazi iz raziskav bodisi konsenzom strokovnjakov. Med drugim se tako priporoča čim zgodnejše zdravljenje, posameznemu bolniku ustrezna izbira zdravila, spremljanje učinka zdravljenja s kliničnimi ocenami in MR, stopnjevanje zdravljenja ob znakih aktivnosti bolezni, vztrajanje pri zdrav­ljenju tudi takrat, kadar ni znakov aktivnosti bolezni, če je le prenosljivost zdravila dobra, in, ne nazadnje, zdravljenje aktivne sekundarno napredujoče oblike MS z mitoksantronom in primarno napredujoče oblike z okrelizumabom (čeprav tega zdravila EMA še ni odobrila).

Iz prikazanih podanaliz raziskav z okrelizumabom je razvidno, da naj bi ta pri bolnikih z RR MS izboljšal vid – še posebej pri tistih, ki so imeli prizadetost vida ob začetku zdravljenja –, da upočasni možgansko atrofijo in napredovanje prizadetosti neodvisno od zagonov. Pri bolnikih s primarno napredujočo MS tudi v podaljšanih raziskavah kaže vztrajanje učinka na upočasnjeno napredovanje prizadetosti, posebej se to opaža tudi pri funkciji rok. Pri napredujoči MS je nevrološka prizadetost večja tudi zaradi omejene hoje, zato je težko pričakovati njeno izboljšanje. Za funkcionalno prizadetost in kakovost življenja je v tej fazi pomembnejša funkcija rok. Ker je motorična proga rok krajša kot pri nogah, bi se morebitna remielinizacija lahko prej izrazila tudi v ohranitvi ali celo izboljšanju funkcije.

4. Prvi rezultati o učinkovitosti imunomodulatornih zdravil pri otrocih.

Prvič so bili predstavljeni rezultati raziskave PARADIGMS, kjer so primerjali učinkovitost fingolimoda in interferona β 1-a enkrat na teden i. m. pri pediatrični populaciji bolnikov z MS. Gre za prvo raziskavo o učinkovitosti imunomodulatornih zdravil pri pediatrični MS. Raziskava je pri 215 bolnikih, starih od 10 do 18 let (mediana 16 let), pokazala, da je fingolimod učinkovitejši v preprečevanju vnovičnih zagonov in da za 82 odstotkov zniža letno stopnjo zagonov. Fingolimod je bil učinkovitejši tudi pri zmanjšanju aktivnosti in atrofije na MR možganov ter pri napredovanju nevrološke prizadetosti. Zanimivo je, da se s tem fingolimod predstavlja kot (edino) zdravilo proti pediatrični MS, medtem ko je pri nas še vedno med zdravili drugega reda za odrasle z MS. Sicer poteka tudi raziskava učinkovitosti teriflunomida pri pediatrični MS. Ker se v praksi zaradi opozorila o možnih teratogenih učinkih ne odločamo za zdravljenje bolnic v rodni dobi s teriflunomidom, nas bodo iz te raziskave v prihodnje zanimali predvsem podatki o dolgoročni varnosti.

5. Učinkovitost okrelizumaba, ibudilasta, biotina, varnost daklizumaba, alemtuzumaba.

Pred dvema letoma so bili prvič objavljeni spodbudni rezultati zdravljenja primarno napredujoče (PP) MS z okrelizumabom in Ameriška agencija za hrano in zdravila (FDA) ga je januarja letos odobrila za zdravljenje PP in RR MS. Podanalize raziskav kažejo, da je boljši učinek zdravljenja pričakovati pri nevrološko manj prizadetih, v zgodnji fazi bolezni in pri mlajših bolnikih.

Tokrat so bili prikazani še rezultati razis­kave faze II z ibudilastom pri primarno in sekundarno napredujoči obliki MS, kjer je zdravilo v skoraj dveh letih upočasnilo napredovanje možganske atrofije na MR za 48 odstotkov v primerjavi s placebom.

Francoski raziskovalci so znova pokazali nekaj spodbudnih rezultatov uporabe velikih odmerkov biotina, vitamina, ki bi lahko bil pomemben pri remielinizaciji. Sicer je bilo že pred dvema letoma objavljeno, da lahko z biotinom pri napredujočih oblikah MS dosežemo celo zmanjšanje nevrološke prizadetosti, rezultate pa bo treba potrditi še v večji raziskavi faze III.

Predstavljeni so bili podatki o varnosti daklizumaba pri RR MS iz podaljšanih razis­kav (do šest let, skupno 1.516 bolnikov in 4.637 bolnikov-let), kjer ni videti pojava novih ali pogostejših neželenih učinkov. Je pa bilo še v času kongresa objavljeno opozorilo EMA, da je zaradi možnih resnih neželenih učinkov, predvsem hepatopatije, daklizumab zdravilo izbora šele takrat, ko zdravljenje z dvema imunomodulatornima zdraviloma ni bilo učinkovito.

Zaradi redkih primerov listerijskih okužb pri zdravljenih z alemtuzumabom združenje britanskih nevrologov poleg izogibanja izdelkom iz surovega mleka in nezadostno termično obdelanega mesa pred infuzijo zdravila priporoča še dodatno profilakso s co-trimoksazolom. Zelo dobro dolgoročno učinkovitost alemtuzumaba potrjujejo tudi rezultati po petih do sedmih letih spremljanja bolnikov iz raziskav CARE-MS I in II. Poleg kliničnih kazalnikov je učinek opazen tudi pri znižani stopnji možganske atrofije.

6. Atrofija možganov še vedno bolj raziskovalno orodje.

Očitno je, da atrofija možganov s staranjem ne poteka enakomerno v vseh predelih. Predvsem stopnja atrofije talamusa je pri starejših izrazitejša kot pri mlajših. To pomeni, da je pospešena atrofija pri starejših bolnikih lahko že del normalnega staranja, in ne bolezni same. Tudi merjenje atrofije z najpogosteje uporabljeno metodo ­SIENA poteka podobno, hitreje pri starejših kot pri mlajših. Nasploh je bilo znova veliko poudarka na merjenju atrofije celotnih možganov ali določenih predelov, kjer še vedno velja, da z merjenjem atrofije in lezij v beli možganovini lahko dobro napovemo napredovanje prizadetosti in učinkovitost zdravljenja. Globalna ali regionalna atrofija odsevata v različnih kliničnih ocenah in sta ne nazadnje povezani s kognitivnimi funkcijami, kakovostjo življenja in zaposlenostjo, parametri, ki so z vidika bolnika zelo pomembni. Vseeno ostaja merjenje atrofije za zdaj še bolj raziskovalno orodje. Temu se pridružujejo tudi nove tehnike MR, s katerimi lahko bolje opredelimo lezije v možganski skorji, demielinizacijo, okvare projekcijskih in asociacijskih prog in drugo, vendar te za zdaj še niso del standardnega protokola v klinični praksi.

7. Avtomatska kvantifikacija MR možganov si utira pot v klinično prakso.

Čeprav se je na kongresu predstavljalo več ponudnikov avtomatske kvantifikacije MR možganov, si ta šele utira pot v klinično uporabo. Brez dvoma bo v prihodnje olajšala delo nevroradiologom pri preštevanju lezij, omogočila natančne longitudinalne primerjave za posameznega bolnika in zgod­nje odkrivanje oziroma merjenje prostemu očesu nezaznavne možganske atrofije. Prvi pogoj za to pa je natančna, kakovostna in standardizirana MR možganov, s katero se izognemo številnim možnim izvorom napak pri rezultatih kvantifikacije.

8. Lahke verige nevrofilamentov v krvi so dober napovednik poteka bolezni.

Med označevalci poteka bolezni, tako imenovanimi biooznačevalci, se poudarja napredek v pomenu lahkih verig nevrofilamentov (NfL) v krvi. Ti so odsev aksonske okvare in pri MS odsevajo tako vnetje kot nevrodegeneracijo obenem. Koncentracija v krvi dobro odseva koncentracijo v likvorju, zato je določanje precej bolj praktično in sprejemljivo. Prikazano je bilo, da je koncentracija NfL v krvi pri zdravljenih s fingolimodom že po šestih mesecih dobro napovedala poznejšo (po dveh letih) aktivnost in atrofijo na MR možganov, zagone bolezni ter napredovanje prizadetosti. Še več: kaže, da lahko koncentracija NfL v krvi po šestih mesecih bolje napove učinkovitost zdravljenja na pojav atrofije na MR možganov po dveh letih kot samo število lezij na MR po šestih mesecih. NfL so tako trenutno najobetavnejši kazalnik aktivnosti in napredovanja bolezni.

9. OCT dobro napove aktivnost bolezni, možgansko atrofijo in napredovanje prizadetosti.

Tudi optična koherenčna tomografija (OCT) lahko napove subklinično aktivnost bolezni, možgansko atrofijo in napredovanje nevrološke prizadetosti. To velja tudi, če ne gre za optični nevritis in zmanjšano ostrino vida: že stanjšanje plasti mrežnice (RNFL pod 88 mikrometrov) napoveduje težjo nevrološko prizadetost. Stanjšanje plasti ganglijskih celic se skozi čas dobro ujema z atrofijo možganov, stanjšanje ­RNFL v makuli pa lahko pri zgodnjih fazah demielinizacijske bolezni celo napoveduje nove lezije na T2-sekvenci MR možganov in klinično učinkovitost v prihodnjem letu. Ne nazadnje je OCT hitra in neinvazivna preiskava, ki je dostopna in bi jo kazalo pri bolnikih z MS uporabljati pogosteje, praktično ob vsakem pregledu pri oftalmologu.

10. Prihajajo številne nove učinkovine in napovedujejo kompleksnejše zdravljenje.

Področje zdravljenja MS je očitno še vedno v velikem zamahu. Poleg novih monoklonskih protiteles (okrelizumab, ofatumumab, opicinumab) je v fazi raziskovanja tudi nekaj majhnih molekul (siponimod, ozanimod, ibudilast). Pogled v prihodnost kaže, da bo zdravljenje MS postalo še bolj kompleksno, saj bi lahko bilo čez pet let v klinični praksi na voljo že več kot 20 učinkovin. Zdravljenje bo glede na različne mehanizme delovanja, varnost in učinkovitost zdravila postalo še bolj personalizirano, zagotovo pa bo zahtevnejše in bolj nepredvidljivo zamenjevanje zdravil. Nekatera imajo dolgotrajni učinek na imunski sistem, zato bo treba vsako zdravilo proučiti tudi v luči morebitne neučinkovitosti ali neprenašanja. In se odločati, kako potem zdravljenje nadaljevati.

Jožef Magdič, dr. med., je specialist nevrologije na Oddelku za nevrološke bolezni UKC Maribor.

Napišite svoj komentar

Da boste lahko napisali komentar, se morate prijaviti.
Novice
Novice DRUGA FARMA DEBATA: Prihodnost financiranja zdravil iz javnih sredstev

Slovenijo v tujini velikokrat pohvalijo, da financira in ima na voljo vsa klinično pomembna zdravila, ki so standard tudi v zahodni...

COVID-19
COVID-19 (intervju) Verjamem v psihološko odpornost človeka, ki je naravno prilagodljiv; ne vemo pa, koliko ljudi s prilagoditveno motnjo bomo dobili v ambulante

Človeštvo je evolucijsko pripravljeno na epidemije, potrese, opustošenja, skrajne preizkušnje, ki so jih naši predniki doživljali...

Novice
Novice (komentar) Cene onkoloških zdravil ne odsevajo klinične dobrobiti, pod drobnogledom 65 zdravil

Raziskovalni skupini univerze v Zürichu in harvardske univerze sta izpeljali raziskavo o korelaciji med klinično dobrobitjo in ceno...

Tehnologija
Tehnologija PRVA FARMA DEBATA: Vaša vprašanja in odgovori o digitalnem trženju

V začetku maja smo v uredništvu Medicine danes pripravili prvo farma debato. Ker je koronavirus veliko komunikacije in trženjskih...