»Zame ni vprašanje, ali uvrstiti zaviralce SGLT-2 v drugo linijo ali ne. Da.«

»Zame ni vprašanje, ali uvrstiti zaviralce SGLT-2 v drugo linijo ali ne. Da.«
»Zame ni vprašanje, ali uvrstiti zaviralce SGLT-2 v drugo linijo ali ne. Da.«
  30.01.2018  |  22:00
Čas branja: 4 min
Navdušena nad učinkom zaviralcev SGLT-2 v klinični praksi in v raziskavah je sredi januarja v tradicionalnem strokovnem intervjuju v živo, ki ga je vodil prof. dr. Andrej Janež, predstojnik Kliničnega oddelka za endokrinologijo in presnovne bolezni Interne klinike UKC Ljubljana, govorila prof. dr. Paola Fioretto z oddelka za medicino DIMED univerze v Padovi. Pojasnila je tudi, zakaj verjame, da gre pri zaviralcih SGLT-2 pri srčno-žilnem učinku za učinek class. Podatki o učinku class bodo namreč znani do konca tega leta.

Pred skoraj desetletjem je prof. Ralph A. DeFronzo objavil članek o novi paradigmi v zdravljenju diabetesa tipa 2 in tako imenovani zastrašujoči oktet (mišici, jetrom in beta celici so se pridružili še maščobna celica, prebavni trakt, alfa celica, ledvica in možgani) predstavil kot zelo pomemben v fiziologiji te bolezni. S prihodom novega razreda antidiabetičnih zdravil, ki delujejo prek ledvic, se je prof. Janežu kar samo postavilo vprašanje o pomembnosti homeostaza glukoze v primerjavi z inkretinskim sistemom pri sladkorni bolezni tipa 2. Prof. Fiorettova ni skrivala navdušenja nad nefrološkim ozadjem delovanja zaviralcev SGLT-2, ki jih zaradi sodelovanja v številnih študijah s temi zaviralci natrij-glukoznega koprenašalca zelo dobro pozna.

Ledvica v patofiziologiji diabetesa

»Ledvica igra brez dvoma aktivno vlogo v homeostazi glukoze. Dvomim pa, da pripomore k iniciaciji sladkorne bolezni,« je dejala prof. Fiorettova in dodala, da je nekaj študij na živalih pokazalo, da je prispevek povečane proizvodnje glukoze k patogenezi sladkorne bolezni tipa dva minimalen, če sploh je. Glavna vloga ledvice je, da reabsorbira velik del prefiltrirane glukoze. »Raziskave so pokazale, da se ob visokem deležu glukoze v krvi ledvica prilagodi in s prefiltracijo več glukoze se sposobnost reabsorpcije poveča, najverjetneje zaradi večje izraženosti prenašalcev SGLT-1 in SGLT-2. Ali to pripomore k razvoju sladkorne bolezni, nisem prepričana, gotovo pa pripomore k vzdrževanju visoke ravni sladkorja v krvi. Toda ne glede na vlogo ledvice: če bi zavirali reabsorpcijo glukoze, bi jo s tem znižali. Gre za zelo preprosto delovanje,« je dejala.

Glukoza in način delovanja SGLT-2

Pri zaviralcih SGLT-2 je po njenem mnenju treba upoštevati njihov način delovanja: deloma zavirajo SGLT-2 – torej se poveča ali inhibira reabsorpcija prefiltrirane glukoze. Učinkovitost teh zdravil pri znižanju ravni sladkorja v krvi bo torej slabša, če je zmanjšana ledvična funkcija. »Glukozorični učinek je namreč odvisen od dveh dejavnikov, od sladkorja v krvi – višji je, večji je ta učinek – in ocene glomerulne filtracije (GFR, glomerular filtration rate). Učinek teh zdravil pri zniževanju glukoze je precejšen. Pri bolnikih z normalno ledvično funkcijo in HbA1c 8 lahko pričakujemo znižanje za 0,8 do odstotka, če pa je okvarjena (GFR od 30 do 60), pa za pol manj, 0,4,« je pojasnila. Zato je tudi zdravljenje s temi zdravili omejeno na vrednost GFR.

Razlika med tremi zaviralci SGLT-2

»Absolutno znižanje HbA1c pri bolnikih z GFR od 30 do 60 je po podatkih podobno pri vseh treh zaviralcih. Pri študiji z dapagliflozinom se je v skupini s placebom znižal HbA1c, vendar korekcija ni bila statistično pomembna. Glukozorični učinek vseh teh zdravil je jasen: če se zdravi pod vrednostjo 45 GFR, HbA1c ne znižamo. Res je znižanje pri bolnikih z GFR med 45 in 60 samo polovično, vendar je. Hkrati s tem pa imamo še ugoden učinek na krvni tlak in telesno težo,« je pojasnila razlike pri zniževanju HbA1c.

Prav zaradi izziva s placebom pri pretekli študiji z dapagliflozinom so v novejši študiji proučevali znižanje pri bolnikih z GFR med 45 in 60, da bi videli, ali v primerjavi s placebom res ni razlike. »V skupini s placebom smo bili tokrat zelo previdni, izključili smo bolnike, ki so bili na hitro delujočem inzulinu. Študija se je pravkar končala, zato rezultatov še ne poznam. Če je pozitivna, bo seveda to zmanjšalo omejitev uvedbe zdravila,« je napovedala. Prepričana je, da bomo vse zaviralce SGLT-2 lahko uporabljali do GFR 45. Nefroprotektivni učinki teh zdravil, ki jih poznamo iz študij EMPA-REG in CANVAS, so verjetno neodvisni od znižanja sladkorja v krvi.

Je čas, da gredo zaviralci SGLT-2 v drugo linijo?

Glede na to, da imamo ta zdravila na voljo že skoraj tri leta, hkrati pa vznemirljive podatke iz študij o srčno-žilnih izhodih, je prof. Janež sogovornico izzval z vprašanjem, ali je po njenem mnenju čas za spremembo paradigme in uvrstitev te terapije v drugo linijo, pred zaviralce DPP-4, kar je že zdavnaj storilo ameriško endokrinološko združenje. V Sloveniji je uporaba zaviralcev SGLT-2, v tretji liniji ali v kombinaciji z inzulinom, trenutno zelo omejena.

Čeprav je tudi v Italiji reimbursment zelo omejen, pa na srečo zaviralce SGLT-2 lahko uporabljajo v drugi liniji kot dodatek metforminu ali v kombinaciji z inzulinom z met­forminom ali brez, je povedala profesorica. Tudi v prvi liniji, če bolnik metformina ne prenaša. »Kadar bolnik nima primernega glikemičnega nadzora z metforminom, se v svoji ambulanti odločam za zaviralec SGLT-2. Morda sem nekoliko pristranska, ker sem tako navdušena nad delovanjem te terapije skozi ledvico,« je dejala. Kljub vsemu pa je, kot je poudarila, treba upoštevati več dejavnikov, preden se odločimo za to terapijo. Prvi je bolnikov fenotip.

Pred nedavnim je študija CVD-REAL Nordic, ki temelji na podatkih množice bolnikov iz skandinavskih registrov, ugotovila dodatne koristi zaviralcev SGLT-2, večjo razliko pri večjih srčno-žilnih dogodkih, celokupni umrljivosti in hospitalizacijah zaradi srčnega popuščanja. »Pri teh zdravilih gre poleg zniževanja glikemije še za dodatne ugodne učinke. Zame torej ni vprašanje, ali uvrstiti zaviralce SGLT-2 v drugo linijo ali ne. Da,« je zatrdila.

Selektivnost pri zaviralcih SGLT-1 v primerjavi s SGLT-2

Kot kažejo podatki raziskav, sta dapagliflozin in empagliflozin bolj selektivna za SGLT-2, medtem ko sotagliflozin cilja oboje, SGLT-1 in SGLT-2. A raziskave še potekajo, je pojasnila profesorica. »Glede stranskih učinkov pa odkrito rečeno: večina težav, ki smo jih pri zaviralcih SGLT-2 videli do zdaj, izhaja iz kanagliflozina, ki zavira tudi SGLT-1. Iz tega bi lahko sklepali, da zaviralci SGLT-1 niso tako dobri? Kanagliflozin ima morda večji uspeh pri zniževanju glukoze, vendar so hkrati poročali o več zlomih in amputacij spodnjih okončin,« je dejala. Nekateri podatki kažejo na morebitno povezavo tovrstnih stranskih učinkov z inhibicijo SGLT-1 v celici endotelija (inhibicija aktivira MAPK, ki je odgovoren za stimulacijo osteoblasta in funkcijo zdravljenja ran). »Prihodnost bo pokazala, ali to drži ali ne,« je povedala.

Učinek class, da ali ne? Prof. Fiorettova: Da

Prof. Janež je glede na navdušujoče srčno-žilne izide zaviralcev SGLT-2 postavil tudi vprašanje, ali po njenem mnenju pri teh zdravilih obstaja učinek class (tako imenovani class effect; gre za učinek celotne terapevtske skupine zaviralcev SGLT-2) in se bo tudi dapagliflozin proslavil, kot se je empagliflozin pred približno dvema letoma. Podatki o učinku class bodo namreč znani do konca tega leta.

»Mislim, da gre pri srčno-žilnem učinku za class effect. Zakaj to pravim? Če primerjamo podatke o srčnem popuščanju pri obeh študijah, so enaki, vse gre v isto smer, čeprav študija z dapagliflozinom še traja. Razlike pa se lahko pojavijo pri populaciji bolnikov. V študiji DECLARE bo le 40 odstotkov vključenih bolnikov že ob vključitvi imelo srčno-žilno bolezen, v študiji CANVAS jih 30 odstotkov kljub visokemu tveganju ni imelo. V študiji EMPA-REG OUTCOME so vsi bolniki že imeli srčno-žilno bolezen. Tudi rezultati študije CVD-REAL, ki sicer ni klinična študija, gredo v povsem enaki smeri. Ne nazadnje tudi podatki o populaciji bolnikov, ki so v študijah prejemali vse tri učinkovine, kažejo v smer srčno-žilnega učinka kot učinka class. Pred podatki iz CANVAS sem bila še nemirna, ko pa sem jih videla, so me prepričali o učinku class. A bomo videli,« je svoje mnenje v korist učinka class pojasnila profesorica.

Kaj nas mora skrbeti, preden ­predpišemo zaviralec SGLT-2

»Skrbijo me genitalne okužbe. Vedno vprašam bolnike, posebej bolnice po morebitnih ponavljajočih se genitalnih okužbah, na splošno pa me ne skrbi,« je dejala. Kot je povedala, jih seveda ne uporabi pri akutno bolnih ljudeh, pri starostnikih pa se odloča glede na splošno stanje, predvsem dobre kognitivne sposobnosti in ledvično funkcijo. »Zaskrbelo bi me bruhanje, driska, dehidracija, v takih primerih bi raje izbrala DPP-4, tudi pri krhkih starostnikih – starost sicer pri odločanju nima vloge – bi raje izbrala drugo terapijo. Če nas skrbi ledvična funkcija, mislim, da so podatki o nefroprotektivnem učinku izjemno vznemirljivi,« meni. Njeno priporočilo: če je pri bolniku z oslabljeno ledvično funkcijo cilj, da znižamo glukozo, lahko pričakujemo znižanje za 0,4 ali 0,5. Če pa je cilj nefroprotektivni učinek, pa velja razmislek.

Zanašali se bomo na klinične izkušnje

»Zdi se mi velika stvar, da smo v zadnjih desetih letih dobili tri skupine zdravil, ki jih lahko uporabljamo pri veliki populaciji ljudi s sladkorno boleznijo brez skrbi zaradi hipoglikemije,« je dejala prof. Fiorettova. Zaviralci SGLT-2 so prvi razred zdravil, ki so zmanjšala srčno-žilno smrt in vzroke za umrljivost pri visoko tveganih bolnikih, česar so sposobni tudi nekateri agonisti GLP-1. »Na splošno pa so podatki o srčno-žilni zaščiti in zaščiti ledvične funkcije močnejši pri zaviralcih SGLT-2, zato sem navdušena. Toda trenutno moramo razumeti, da se zaščitni učinek pojavi le pri visoko tveganih bolnikih, v primarni preventivi pa študij verjetno ne moremo pričakovati. Zanašali se bomo na klinične izkušnje,« je dejala prof. Fiorettova.

Napišite svoj komentar

Da boste lahko napisali komentar, se morate prijaviti.
Klinična praksa
Klinična praksa Učinek zdravljenja vztraja že devet let po zadnjem odmerku

Pri sodobnem zdravljenju MS je treba vztrajati pri zgodnjem diagnosticiranju in takojšnjem oziroma zgodnjem zdravljenju z...

Klinična praksa
Klinična praksa Jaz sem tista, ki vodi, ne bolezen

»Zelo pomembno je, s kakšnimi ljudmi se obdaš. Zaradi bolezni se nikakor ne smeš osamiti ali odreči družinskemu življenju, saj ti...

Medicina in družba
Medicina in družba MS pri ženskah

Multipla skleroza (MS) prizadene ženske v rodni dobi, zato ženske z MS pomenijo posebno skupino. O morebitnem načrtovanju družine in...

Medicina in družba
Medicina in družba Zaprla sem se in praskala do onemoglosti

»Zadnja leta bolje sodelujemo. Žal pa bolniki z atopijskim dermatitisom še vedno nismo dovolj slišani. Nenehno poudarjamo, da...

Klinična praksa
Klinična praksa Zdravilišče enkrat na leto ne more nadomestiti učinkov redne vadbe

Bistvo rehabilitacije človeka z multiplo sklerozo je odvisno od njegovega stanja in prizadetosti. Zgolj obnovitvena rehabilitacija v...

Klinična praksa
Klinična praksa Zdravje ni zgolj odsotnost bolezni ali invalidnosti, ampak tudi duhovna in socialna blaginja

Na področju obravnave bolnikov z MS prevečkrat pozabimo, da zdravje ne pomeni le odsotnosti bolezni ali invalidnosti, ampak telesno,...

Klinična praksa
Klinična praksa Življenje s strahom in negotovostjo

Bolniki se s psihološkim bremenom, ki ga prinašata diagnoza in bolezen, različno spoprijemajo ter se nanje čustveno odzivajo. Pomembno...